Validation of a new hybrid electrode with tetrodes in patients with drug-refractory eilepsy;Validation d'une nouvelle électrode hybride intracérébrale comportant des tétrodes dans l'épilepsie pharmaco-résistante

This thesis was done in collaboration with DIXI medical, the CHU of Toulouse and the Centre de Recherche Cerveau et Cognition in order to validate the use of a new hybrid electrode in drug refractory epileptic patients.

These electrodes are used in order to identify the seizure onset zone during stereo-electroencephalography.

If this zone can be identified and removed, drug-refractory epileptic patients may become seizure free.

In recent years, epilepsy research has focused on high frequency oscillations and more precisely on fast-ripples (200-600 Hz).

These oscillations appear to be a good biomarker of the seizure onset zone.

Fast-ripples can be detected with clinical macroelectrodes (diameter 800-1300 µm) but their identification is facilitated with microelectrodes (diameter 80 µm).

In the CHU of Toulouse, clinical macroelectrodes have a diameter of 800 µm and hybrid electrodes (combining macro and microelectrodes) available on the market have a diameter of 1300 µm.

This problem leads to a collaboration with DIXI medical in order to manufacture a new hybrid electrode with the same diameter as the clinical ones.

The new hybrid electrode has different advantages: (1) the microelectrodes are, for the first time in the human, in a tetrode configuration (4 microwires bundled together), which facilitates single neuron identification; (2) microelectrodes can be extended up to 2 mm, which enable to search for neurons; (3) microelectrodes can be extended between the macrocontacts, which enable multiscale analysis.

This new hybrid electrode is under clinical investigation in the CHU of Toulouse since March 2015.

The goal of my thesis is to demonstrate the safety of the electrode and its ability to record EEG signal of interest both in epilepsy and in fundamental research.

My thesis is composed of a literature review and 5 studies.

The first study is a methodological study, which present the characteristics of the new hybrid electrode and demonstrates its safety.

Studies 2, 3 and 4 concern the use of the hybrid electrode in epilepsy.

More precisely, the 2nd study describes the case of a patient with a tuberous sclerosis lesion associated with drug-refractory epilepsy.

It's the first time that neuronal activity can be recorded and analyzed in vivo in this pathology.

The 3rd study is required to CE mark the new electrode.

In this study, we verify whether the fast-ripples recorded with the new hybrid electrodes are really a good biomarker of the seizure onset zone.

The 4th study is about the neurophysiopathology of fast-ripples.

We analyze the relationship between neuronal activities and fast-ripples.

Finally, the 5th study describe the spatiotemporal dynamic of visual recognition memory using macro-electrodes.

It is a preliminary study to the analyses of neuronal activity during such cognitive task.

; Cette thèse CIFRE en collaboration avec la société DIXI medical, le centre hospitalier de Toulouse et le Centre de recherche Cerveau et Cognition de Toulouse, a pour but de valider l'utilisation d'une nouvelle électrode hybride intracérébrale, à destination des patients épileptiques pharmaco-résistants.

Ces électrodes sont utilisées dans le cadre de la stéréo-électroencéphalographie, une méthode permettant d'identifier la zone cérébrale à l'origine de l'épilepsie (zone épileptogène).

En effet, la seule possibilité pour les patients pharmaco-résistants d'être libérés de leurs crises est d'arriver à identifier et à réséquer la zone épileptogène.

Ces dernières années, la recherche sur l'épilepsie s'est focalisée sur des oscillations à très haute fréquence (les fast-ripples, 200-600 Hz), apparaissant comme étant de bons biomarqueurs de la zone épileptogène.

La résection des zones où sont retrouvés ces fast-ripples empêche la resurvenue des crises chez un grand nombre de patients épileptiques.

Bien que les fast-ripples puissent être détectés à l'aide de macroélectrodes clinique (diamètre de 800 à 1300 microns), leur identification est largement facilitée à l'aide de microélectrodes (diamètre de 20 microns).

Au CHU de Toulouse, les macroélectrodes clinique ont un diamètre de 800 microns.

Or, Les électrodes hybrides (comprenant des macro et des microélectrodes) disponibles sur le marché ont un diamètre de 1300 µm.

Une collaboration a alors débuté avec DIXI medical dans le but de créer une nouvelle électrode hybride avec un diamètre similaire à celui d'une macroélectrode clinique.

La nouvelle électrode hybride comporte également d'autres avantages : (1) les microélectrodes sont organisées, pour la première fois chez l'homme, en tétrode (4 microfilaments collés ensemble), ce qui facilite l'identification de l'activité de neurones unitaires ; (2) les microélectrodes peuvent être étendues jusqu'à 2mm une fois que la macroélectrode a été implantée, ce qui permet de chercher des neurones à différentes distances ; (3) les microélectrodes sont situées entre les macrocontacts, ce qui permet de réaliser des analyses de l'activité électrophysiologique à différentes échelles simultanément (de quelques millimètres à quelques microns).

Cette nouvelle électrode hybride est en cours d'investigation clinique au CHU de Toulouse depuis mars 2015.

Le but de ma thèse est de démontrer l'innocuité de cette électrode mais également son bon fonctionnement au travers d'études à multi-échelle en épilepsie et en recherche fondamentale.

Ma thèse est organisée autour d'une revue de la littérature et de 5 études.

L'étude 1 est une étude méthodologique visant à présenter les caractéristiques de la nouvelle électrode hybride et à démontrer son innocuité.

Les études 2, 3 et 4 sont en rapport avec l'utilisation de cette électrode en épilepsie.

L'étude 2 décrit le cas d'une patiente souffrant d'une sclérose tubéreuse de Bourneville couplée à une épilepsie pharmaco-résistante.

C'est la première fois que l'activité neuronale est enregistrée et rapportée dans cette pathologie.

L'étude 3 est essentielle pour lancer la procédure de marquage CE, elle vise notamment à vérifier que les fast-ripples enregistrés avec les électrodes hybrides sont effectivement de bons prédicteurs de la zone épileptogène.

L'étude 4 porte sur l'analyse de la neurophysiopathologie des fast-ripples pendant lesquels les activités neuronales sous-jacentes à leur apparition sont étudiées.

Enfin, l'étude 5 rapporte la dynamique spatio-temporelle de la mémoire de reconnaissance visuelle à l'aide de macroélectrodes cliniques classiques.

Il s'agit d'une étude préliminaire à l'analyse de l'activité neuronale pendant cette tâche.