Role of vitamin A in the maintenance of the striatum and the nigro-striatal pathway integrity in the context of Parkinson's disease;Rôle de la vitamine A dans le maintien de l’intégrité du striatum et de la voie nigro-striée dans le contexte de la maladie de Parkinson

Parkinson's disease (PD) is a multifactorial neurodegenerative disease characterized by the degeneration of dopaminergic neurons from the substantia nigra pars compacta (SNc) leading to the development of motor symptoms.

Projections of dopaminergic neurons from the SNc to the striatum constitute the nigro-striatal pathway whose activity in the basal ganglia network is essential for the control of voluntary movement.

Several clinical and preclinical studies suggest an involvement of vitamin A and it signaling pathway mediated by its active metabolite, retinoic acid (RA), in the development and maintenance of the integrity of the nigro-striatal pathway.

However, with aging or deficient dietary intake, a collapse of retinoid signaling is observed, which may contribute to the etiology of PD.

Current treatments for PD do not prevent neurodegeneration and are associated to severe long-term side effects, highlighting the need to develop alternative therapeutics.In that context, the general objective of this thesis was to further understand the involvement of retinoid signaling in the functional homeostasis of the nigro-striatal pathway in adulthood, and to determine the potential benefit of vitamin A nutritional supplementation to delay the progression of PD.Results of a first study in an adult rat model of PD with intrastriatal injection of 6-hydroxydopamine (6-OHDA) have revealed a beneficial effect of nutritional vitamin A supplementation on striatal function and an improvement of 6-OHDA-induced motor deficits.

However, analyses did not reveal a strong effect of dietary vitamin A intake on the dopaminergic system.

Furthermore, the impact of vitamin A bioavailability on striatal neuromodulation in adult rats has been investigated with diets containing different amount of vitamin A (sub-deficient, sufficient or enriched).

Here, vitamin A sub-deficiency initiated in adulthood constituted an original approach to model alteration of retinoid signaling excluding developmental effects.

Results reveal an involvement of retinoid signaling in the maintenance of the integrity of cholinergic system and the architecture of the striatum in adulthood.

Additionally, results suggest a differential sensitivity of the dopaminergic system to vitamin A signaling between adulthood and the developmental period.In conclusion, this thesis work demonstrates the importance of retinoid signaling to maintain physiological activity of the striatum and the nigro-striatal pathway in adulthood.

As part of personalized medicine, nutritional supplementation with vitamin A could improve the management of patients and the prevention of PD.

; La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative multifactorielle caractérisée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta (SNc) conduisant à l’apparition de symptômes moteurs.

Les projections dopaminergiques de la SNc sur le striatum constituent la voie nigro-striée dont l’activité au sein des ganglions de la base est nécessaire pour le contrôle du mouvement volontaire.

Plusieurs études cliniques et pré-cliniques suggèrent une implication de la vitamine A et de sa signalisation médiée par son métabolite actif, l’acide rétinoïque (AR), dans le développement et le maintien de l’intégrité de la voie nigro-striée.

Cependant au cours du vieillissement, ou en cas d’apport alimentaire insuffisant, on observe un affaissement de la signalisation des rétinoïdes pouvant contribuer à l’étiologie de la MP.

Les traitements actuels de la MP ne préviennent pas la neurodégénérescence et sont associés à de sérieux effets secondaires à long-terme, soulignant la nécessité de développer des stratégies alternatives.C’est dans ce contexte que s’inscrit cette thèse, dont l’objectif principal était de mieux comprendre l’implication de la signalisation des rétinoïdes dans l’homéostasie fonctionnelle de la voie nigro-striée à l’âge adulte et de déterminer le potentiel effet bénéfique d’une supplémentation nutritionnelle en vitamine A pour ralentir la progression de la MP.Les résultats obtenus dans une première étude chez le rat adulte modélisant la MP par une injection intrastriatale de 6-hydroxydopamine (6-OHDA) révèlent un effet bénéfique d’une supplémentation nutritionnelle en vitamine A sur la fonction striatale et une amélioration des déficits moteurs induits par la 6-OHDA.

Cependant les analyses ne révèlent pas d’effet majeur de l’apport alimentaire en vitamine A sur le système dopaminergique.

Par ailleurs, l’impact de la biodisponibilité en vitamine A sur la neuromodulation du striatum à l’âge adulte a été étudié chez le rat avec des régimes à différentes teneurs en vitamine A (régimes sub-déficient, suffisant et enrichi).

Ainsi, la réalisation d’une sub-carence en vitamine A initiée à l’âge adulte a constitué une approche innovante pour modéliser une altération de la signalisation des rétinoïdes en s’affranchissant de l’impact développemental de la carence.

Les résultats de cette deuxième étude révèlent l’implication de la signalisation des rétinoïdes dans le maintien de l’intégrité du système cholinergique et de l’architecture du striatum à l’âge adulte.

Ils suggèrent également une sensibilité différente du système dopaminergique à la vitamine A entre l’âge adulte et la période développementale.En conclusion, ce travail de thèse démontre l’importance de la signalisation des rétinoïdes pour maintenir l’activité physiologique du striatum et de la voie nigro-striée à l’âge adulte.

Dans l’optique d’une médecine personnalisée, une supplémentation nutritionnelle en vitamine A pourrait contribuer à améliorer la prise en charge des patients et la prévention de le MP.