Comorbidities and drug management of parkinsonian patients : a pharmacoepidemiological and pharmacovigilance study;Comorbidités et prise en charge médicamenteuse des patients parkinsoniens : approche en pharmaco-épidémiologie et en pharmacovigilance

Idiopathic Parkinson's disease is the second most common neurodegenerative disease in France and its prevalence is expected to increase in the coming years.

Currently, there is no curative drug and patient management is mainly based on symptomatic drugs.

This thesis work was based on three hypotheses concerning the mechanism of disease appearance or progression : the involvement of the beta-adrenergic system in the occurrence of Parkinson's disease through the modulation of alpha-synuclein gene, the link between drug- induced Parkinsonism and Parkinson's disease, and finally, the influence of diabetes mellitus comorbidity on Parkinson's disease progression.

To confirm these hypotheses, we used a population-based approach based on the National Health Data System (SNDS) and the WHO Pharmacovigilance Database (Vigibase®.

In a nested case-control study from the SNDS, we failed to find any significant association between exposure to beta-adrenoceptor antagonists and Parkinson's disease occurrence but the effect of beta-adrenoceptor agonist exposure could vary according to the presence of diabetic comorbidity.

The risk would increase in diabetics and inversely decrease in non-diabetics.

In our work on drug-induced parkinsonism, the risk of reporting parkinsonism was higher in Europe compared to all other continents and lower in America and Asia, according to Vigibase®.

These variations in geographical distribution could be related to different prescribing habits between continents.

In addition, we found that antipsychotics were the drugs with the highest risk of drug-induced parkinsonism and among them, clozapine had the lowest risk.

In a representative cohort of levodopa-treated patients identified in the SNDS, clozapine was used by less than 1% among the 4.5% of patients treated by antipsychotics (monthly prevalence).

In the third axis of this work, we hypothesized that the presence of a diabetic comorbidity could accelerate the progression of Parkinson's disease.

Based on SNDS data, we described a different initial management of Parkinson disease according to diabetic comorbidity with a higher use of levodopa and a lower use of dopaminergic agonists in diabetics.

These differences could reflect different typologies of Parkinson's disease or a greater focus on diabetic patients with more comorbidities.

Therefore, the classical approach chosen a priori to study the progression of Parkinson's disease according to the presence of diabetes on the medico-administrative database was not the most relevant.

More generally, this thesis highlighted various phenotypes of Parkinson's disease patients, requiring a specific analysis of their entire care pathway.

This finding is consistent with many current lines of research on the prediction of Parkinson's disease progression based on clinical, genetic or biological criteria.

; La maladie de Parkinson idiopathique est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente en France et sa prévalence devrait encore augmenter dans les années à venir.

Il n'existe à ce jour aucun médicament curatif et la prise en charge des patients repose principalement sur des traitements symptomatiques.

Nos travaux de thèse se sont appuyés sur trois hypothèses concernant le mécanisme d'apparition ou de progression de la maladie : l'implication du système béta-adrénergique dans l'apparition de la maladie de Parkinson, la présence d'un lien entre le syndrome parkinsonien médicamenteux, les antipsychotiques et la maladie de Parkinson et enfin, l'influence d'une comorbidité diabétique sur la progression de la maladie de Parkinson.

Pour vérifier ces hypothèses, nous avons utilisé une approche populationnelle basée sur les données du Système National des Données de Santé (SNDS) et sur les données de la base de Pharmacovigilance de l'OMS (Vigibase®).

Dans une étude cas-témoins intracohorte issue du SNDS, nous n'avons pas retrouvé d'influence des antagonistes des récepteurs béta-adrénergiques sur la survenue de la maladie de Parkinson, alors que l'effet d'une exposition aux agonistes beta-adrénergiques pourrait varier en fonction de la présence d'un diabète.

Le risque de maladie de Parkinson serait augmenté chez les diabétiques alors qu'il serait diminué chez les non diabétiques.

Dans nos travaux sur le syndrome parkinsonien médicamenteux, le risque de notification de parkinsonisme était plus important en Europe par rapport au reste du monde et moins important en Amérique et en Asie selon les données de Vigibase®.

Cette variation en fonction de la répartition géographique pourrait être liée aux différentes habitudes de prescription entre les continents.

Dans cette étude, les antipsychotiques constituaient le groupe de médicaments le plus à risque de syndrome parkinsonien médicamenteux, la clozapine étant le moins à risque parmi eux.

Dans une cohorte représentative de parkinsoniens incidents identifiés dans le SNDS, la clozapine était pourtant utilisée par moins de 1% des patients, sur les 4,5% traités par antipsychotiques (prévalence mensuelle).

Dans le troisième axe de cette thèse, nous avons fait l'hypothèse que la présence d'une comorbidité diabétique pourrait accélérer la progression de la maladie de Parkinson.

A partir des données du SNDS, nous avons mis en évidence une prise en charge initiale différente de la maladie de Parkinson en fonction du diabète, notamment avec une utilisation plus fréquente de lévodopa et moins fréquente d'agonistes dopaminergiques chez les parkinsoniens diabétiques.

Ces différences pourraient refléter soit des typologies différentes de la maladie de parkinson soit une attention plus particulière envers les patients diabétiques aux comorbidités plus importantes.

Face à ces considérations, nous avons pu objectiver que l'évaluation de l'évolution de la maladie de Parkinson en fonction du diabète à partir des données médico-administratives par une approche classique choisie à priori n'était pas la plus pertinente.

De façon plus globale, ces travaux de thèse ont permis de mettre en évidence des phénotypes différents de patients parkinsoniens, nécessitant une analyse spécifique de l'ensemble de leur parcours de soins.

Cette constatation est cohérente avec de nombreux axes de recherche actuels sur la prédiction de l'évolution de la maladie à partir de critères cliniques, génétiques ou encore biologiques.