Remodeling of parvalbumin interneurons and their extracellular matrix : restoration of memory in a mouse model of Alzheimer's disease;Remodelage des interneurones à parvalbumine et de leur matrice extracellulaire : restauration de la mémoire dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer

Alzheimer's disease (AD) is associated with brain alterations, resulting in an impairment of cognitive functions.

In recent years, we have been able to establish a link between the dysfunction of inhibitory neurons expressing the parvalbumin protein (PV) and cognitive disorders in AD mouse models and patients.

PV cells are associated with an extracellular matrix, the perineuronal net (PNN), appearing around PV interneurons at the end of the critical period, being associated with the maturation of PV cells.

We recently found that the presence of PNNs around PV cells was reduced in the hippocampus of Tg2576 mice (AD model).

As the presence of PNNs around PV interneurons appears to be necessary for memory consolidation, their absence could contribute to memory deficits.

Moreover, when young Tg2576 mice are exposed to an enriched environment (EE), long-lasting cognitive benefits on the memory of animals are observed.

In addition, exposure to EE also restores the number of quantifiable PV/PNN interneurons in the hippocampus of Tg2576 mice.

In this thesis, we hypothesize that EE-induced cognitive enhancements in Tg2576 mice are supported by the remodelling of hippocampal PV/PNN interneurons.

To answer this question, we firstly injected chondroitinase-ABC (ChABC), an enzyme that degrades PNNs, into the CA1 area of 5-month-old non-transgenic Tg2576 mice, the day before they were put into a EE for 10 days.

In doing so, we seek to limit the remodelling of PV interneurons and their PNNs induced by EE in the CA1 area, in particular.

Twenty days after the end of the EE, the animals were subjected to the object location test to assess spatial memory (CA1) and social memory (CA2).

This allowed to assess the link between the absence of PNNs in a structure and memory performance in a specific task.

On the other hand, on the basis of recent studies, we were interested in the potential effects of light and auditory gamma stimulation, which can present similarity to the sensory stimulation induced during an EE.

This would provide a non-invasive PV interneuron stimulation paradigm for animals, and to be able to study the effects of repeated exposure on the cognitive abilities of Tg2576 mice.

Our data demonstrate that a 10-day stay in EE was sufficient to induce memory improvements in Tg2576 mice.

We observed that the limitation of PNN remodelling that is normally induced by EE in the CA1 area of AD mice, prevented the enhancement of memory performance involving this hippocampal subregion.

This demonstrates that increased PNN presence around PV cells is necessary for long-lasting beneficial effects of EE on cognitive functions in AD mice.

On the other hand, the data resulting from gamma stimulations did not make it possible to obtain conclusive results on the potential effects that they can have on PV interneurons.

; La maladie d'Alzheimer (MA) est associée à des altérations cérébrales, entraînant une perturbation des fonctions cognitives.

Depuis quelques années, nous avons pu établir un lien entre la dysfonction des neurones inhibiteurs exprimant la protéine parvalbumine (PV) et les troubles cognitifs chez les modèles murins AD et les patients.

Les cellules PV sont associées à une matrice extracellulaire, le réseau périneuronal (PNN), apparaissant autour des interneurones à la fin de période critique, étant associé à la maturation des interneurones PV.

Nous avons récemment découvert que la présence de PNN autour des cellules PV était réduite dans l'hippocampe de la souris Tg2576 (modèle MA).

Comme la présence de PNN autour des interneurones PV semble être nécessaire à la consolidation de la mémoire, leur absence pourrait contribuer aux déficits de mémoire.

De plus, lorsque l'on expose les souris Tg2576 suffisamment jeunes à un environnement enrichi (EE), on observe des bénéfices cognitifs durables sur la mémoire des animaux.

En outre, l'exposition à l'EE permet également de restaurer le nombre d'interneurones PV/PNN quantifiables dans l'hippocampe des souris Tg2576.

Dans cette thèse, nous émettons l'hypothèse que les améliorations cognitives induites par l'EE chez les souris Tg2576 sont soutenues par un remodelage des interneurones PV/PNN de l'hippocampe.

Pour répondre à cette question, nous avons d'une part, injecté de la chondroïtinase-ABC (ChABC), une enzyme dégradant les PNN, dans la zone CA1 de souris Tg2576 et non transgéniques âgées de 5 mois, la veille de leur mise en EE pendant 10 jours.

Ce faisant, nous cherchons à limiter les remodelages des interneurones PV et de leur de PNN induits par l'EE dans la zone CA1, en particulier.

Vingt jours après la fin de l'EE, les animaux ont été soumis au test de localisation d'objets pour évaluer la mémoire spatiale (CA1) et la mémoire sociale (CA2).

Cela nous a permis d'évaluer le lien entre l'absence de PNN dans une structure et les performances de la mémoire dans une tâche spécifique.

D'autre part, sur la base de récentes études, nous nous sommes intéressés aux effets potentiels de stimulations gamma lumineuses et auditives, qui peuvent s'apparenter aux stimulations sensorielles induites lors d'un EE.

Cela permettrait d'obtenir un paradigme de stimulation des interneurones PV non invasif pour les animaux, et de pouvoir étudier les effets d'une exposition répétée sur les capacités cognitives des souris Tg2576.

Nos données montrent qu'un séjour de 10 jours en EE était suffisant pour induire des améliorations de la mémoire des souris Tg2576.

Nous avons observé que limiter le remodelage des PNN, qui est normalement induit par l'EE dans la zone CA1 des souris AD empêchait l'amélioration des performances de la mémoire sous-jacentes à cette sous-région hippocampique.

Cela démontre qu'une présence accrue de PNN autour des cellules PV est nécessaire aux effets bénéfiques durables de l'EE sur les fonctions cognitives des souris AD.

En revanche, les données issues des stimulations gamma n'ont pas permis d'obtenir de résultats concluants sur les effets potentiels qu'elles peuvent avoir sur les interneurones PV.