Computational modeling of metabolic reprogramming in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts and cancer- associated fibroblasts;Modélisation computationnelle de la reprogrammation métabolique des fibroblastes synoviaux de polyarthrite rhumatoïde et fibroblastes associés au cancer

Fibroblasts are the most abundant cells in connective tissue and are essential regulators of various physiological processes.

However, under the influence of specific stimuli, they can exhibit aggressive behaviors and contribute to disease pathophysiology.

In particular, the cartilage and bone destruction occurring in rheumatoid arthritis is largely initiated and sustained by synovial fibroblasts (RASFs).

Similarly, cancer-associated fibroblasts (CAFs) are greatly involved in cancer initiation, progression, and resistance to therapy.

To date, there is no cure for these diseases but rather symptomatic treatments aimed at reducing further damage and improving the patients quality of life.

Yet, considering the involvement of fibroblasts in their pathogenesis, a new lead may lie in the development of fibroblast-directed therapies.

In this regard, we seek to decipher RASFs and CAFs critical roles, focusing on the common feature that seemingly drives their activation and contribution to the associated disease's debilitating symptoms, namely their metabolic reprogramming.

To unravel the comprehensive pathogenic mechanisms and accelerate the identification of innovative therapeutic targets, we developed a novel hybrid modeling framework covering the multiple biological layers of signaling, gene regulation, and metabolism.

We further packaged said pipeline in a python tool of the name MetaLo.

Starting by constructing static knowledge bases in the form of standardized molecular interaction maps, we inferred cell- and disease-specific Boolean regulatory models for RASFs and CAFs.

Once their biological coherence is thoroughly evaluated and validated, they are coupled with a generic reconstruction of human central metabolism in a context-specific manner.

By spanning across multiple biological strata, our framework allows the assessment of fibroblasts regulatory impact upon their metabolic flux distribution under disease-specific conditions.

Besides confirming the experimentally-observed metabolic reprogramming of RASFs and CAFs, simulations supported the original hypothesis that, similarly to CAFs, RASFs undergo a reverse Warburg effect.

By reprogramming their central carbon metabolic pathways through the latter process, both RASFs and CAFs adapt to their new environment, sustain their aggressive phenotypes, and actively participate in the amplification of the associated disease pathogenesis.

HIF-1 was identified as the primary molecular driver of this mechanism in both situations.

Given the shared metabolic alterations and regulatory driver, we further suggested the existence of a common mechanism directing the phenotypic transformation of fibroblasts through a HIF-1-driven reverse Warburg effect in rheumatoid arthritis and cancer.

Therefore, we propose the targeting of HIF-1 as a promising path in the treatment of rheumatoid arthritis and cancer by addressing RASFs and CAFs metabolic reprogramming.

; Les fibroblastes sont les cellules les plus abondantes du tissu conjonctif et sont des régulateurs essentiels de divers processus physiologiques.

Cependant, sous l'influence de stimuli spécifiques, ils peuvent présenter des comportements agressifs et contribuer à la physiopathologie de certaines maladies.

En particulier, la destruction du cartilage et des os constatée dans la polyarthrite rhumatoïde est largement initiée et soutenue par les fibroblastes synoviaux (RASFs).

De même, les fibroblastes associés au cancer (CAFs) jouent un rôle important dans l'initiation et la progression du cancer, ainsi que dans la résistance aux traitements.

À ce jour, il n'existe pas de traitement curatif pour ces maladies, mais plutôt des traitements symptomatiques visant à réduire les dommages ultérieurs et à améliorer la qualité de vie des patients.

Cependant, compte tenu de l'implication des fibroblastes dans leur pathogenèse, une nouvelle piste pourrait résider dans le développement de thérapies ciblant ces derniers.

À cet égard, nous cherchons à décrypter les rôles clés des RASFs et des CAFs, en nous concentrant sur la caractéristique commune qui semble être à l'origine de leur activation et de leur contribution aux symptômes de la maladie associée, leur reprogrammation métabolique.

Pour élucider les mécanismes pathogènes globaux et accélérer l'identification de cibles thérapeutiques innovantes, nous avons développé un cadre de modélisation hybride innovant couvrant les multiples couches biologiques de la signalisation, régulation génique et métabolisme.

Nous avons ensuite intégré ce pipeline dans un outil python du nom de MetaLo.

En commençant par construire des bases de connaissances statiques sous la forme de cartes d'interactions moléculaires standardisées, nous inférons par la suite des modèles de régulation Booléens cellule et maladie-spécifique pour les RASFs et les CAFs.

Une fois leur cohérence biologique évaluée et validée, ces modèles sont couplés à un réseau générique du métabolisme central humain.

En couvrant plusieurs strates biologiques, notre framework permet d'évaluer l'impact des systèmes de régulation des fibroblastes sur la distribution de leurs flux métaboliques dans des conditions maladies-spécifiques.

En plus de reproduire la reprogrammation métabolique des RASFs et des CAFs observée expérimentalement, les simulations in-silico soutiennent l'hypothèse originale selon laquelle, à l'instar des CAFs, les RASFs subissent un effet Warburg inversé.

En reprogrammant leurs voies métaboliques centrales par le biais de ce dernier processus, les RASFs et les CAFs s'adaptent à leur nouvel environnement, maintiennent leurs phénotypes agressifs et participent activement à l'amplification de la pathogenèse de la maladie associée.

HIF-1 a été identifié comme le principal acteur moléculaire de ce mécanisme dans les deux maladies.

Compte tenu des altérations métaboliques et des facteurs de régulation similaires, nous suggérons l'existence d'un mécanisme commun régissant la transformation phénotypique des fibroblastes par le biais d'un effet Warburg inversé induit par HIF-1 dans la polyarthrite rhumatoïde et le cancer.

Par conséquent, nous proposons de cibler HIF-1 comme une voie prometteuse dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du cancer en ciblant la reprogrammation métabolique des RASFs et des CAFs.